COVID-19 ilə müalicə olunanlar: dərmanların siyahısı və onlardan istifadə şərtləri

Son iki həftədə koronavirus infeksiyasının müalicəsi üçün dərmanların tapılması, yeni maddələrin kliniki sınaqlarının başlanması və ya hətta tədqiqatların xaricində (yəni sübut edilmiş effekt olmadan) dərmanların istifadəsi barədə xəbərlərin axını sonsuzca artır. Meduza.

Müzakirələrə, ABŞ Prezidenti Donald Trump-ın "tibb tarixindəki ən böyük kəşflərdən biri" ola biləcək bir maddə kimi köhnə malyarial dərman hidroksikinolonla əlaqəli açıqlamaları səbəb oldu. Trumpın açıqlamalarından bir neçə gün sonra Federal Tibbi və Bioloji Agentliyin rəhbəri Veronika Skvortsova Rusiyada başqa bir antimalarial maddənin - mefloquinin sınaqlarına başlandığını elan etdi. Və 1 aprel Çərşənbə günü ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) antimalarial dərmanların klinik sınaqlardan kənar istifadəsinə icazə verdi.

Mövzu haqqında: ABŞ-da gündə mindən çox insan koronavirusdan ölür: Trump daxili uçuşları qadağan etmək istəyir

Əvvəlcə bu qısa fəsli oxuyun. Özünü müalicə ölümcül ola bilər!

Bu xəbərlə necə əlaqəli olacağımızı müzakirə etmədən əvvəl, bu dərmanların effektivliyi haqqında məlumatlar nədir, onların işləmə mexanizmi və digər mürəkkəb və maraqlı mövzular nəyə əsaslanır, yüksək məlumat bazası fonunda daim unudulan ən adi şeyləri bir daha söyləmək çox vacibdir.

• 31 Mart 2020-ci il tarixinə, effektivliyi klinik sınaqlarda sübut edilmiş və Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatı (ÜST) tərəfindən istifadə üçün tövsiyə ediləcək olan COVID-19-a qarşı bir dənə də olsun xüsusi antiviral dərman yoxdur.
• Sübutlara əsaslanan tibb, təhlükəsizlik və effektivlik üçün bir müdaxilənin klinik sınaqlarını tələb edir və bunun üçün vaxt lazımdır: tədqiqat mərhələsindən asılı olaraq bir neçə ay və ya bir neçə il. Koronavirus epidemiyası cəmi üç ay aktiv şəkildə inkişaf edir.
• Tədqiqatda hər hansı bir dərman, cihaz və ya terapiya iştirak edirsə, bu, həqiqətən işlədiklərini və təhlükəsiz olduqlarını ifadə etmir: araşdırmanın olub olmadığını müəyyən etmək üçün araşdırma qurulmalıdır.
• Klinik tədqiqatlar bəzən uğursuz olur. Daha doğrusu, klinik sınaqlar uğursuz olmaqdan daha tez-tez uğursuz olur.
• Ciddi bir xəstəlik üçün xüsusi bir dərman olmadığı bir vəziyyətdə, həkimlər xəstəliyin mexanizmi və dərmanların işi haqqında ümumi fikirlərə əsaslanan uyğun görünən dərmanlardan istifadə edə bilərlər. Hər bir belə bir qərar səhv ola bilər - ancaq bunu tam hüquqlu klinik tədqiqatlar apardıqdan sonra tapmaq mümkün olacaq.
• Bu mətndə müzakirə olunan maddələrin böyük əksəriyyəti Rusiyada satın alınmır.
• Terapiya (lazım olduqda) bir həkim tərəfindən təyin olunmalıdır.
• Əksər dərmanlar zəhərlərdir.
• Özünü müalicə çox təhlükəli ola bilər. COVID-19-un "qarşısının alınması" cəhdlərindən bir neçə nəfər artıq ölmüşdür.

Yalnız bunların hamısını nəzərə alsaq, virusun təsirinin mümkün yollarını, onun həyat dövrünü, antiviral dərmanların işləmə mexanizmindəki fərqləri və sırf akademik olan, lakin praktik maraq doğurmayan digər mövzuları tam müzakirə edə bilərik.

COVID-19 terapiyası ilə baş verənlər - klinik qaydalar

Koronavirus xəstələrini müalicə edərkən həkimlər ilk növbədə elmi nəşrlərə və klinik tədqiqatların nəticələrinə deyil, ÜST tövsiyələrinə və milli klinik tövsiyələrə diqqət yetirirlər.

Rusiya Səhiyyə Nazirliyi 29 yanvar 2020-ci il tarixində ilk müvəqqəti tövsiyələrini verdi, bunlar arasında aşağıdakı maddələr mümkün antiviral dərmanlar arasında nəzərdən keçirildi (bunlar haqqında daha aşağıda oxuyun): ribavirin - TARS / SARS kəskin tənəffüs sindromunun müalicəsində istifadə edilən antiviral dərman; HİV proteaz inhibitorları lopinavir və ritonavir; həmçinin bir immunomodulator - rekombinant IFN-β1b interferon.

Martın 27-də yenilənən bu sənədin ən son (artıq dördüncü) versiyası (yəni Səhiyyə Nazirliyinin müvəqqəti tövsiyələri) ribavirin haqqında məlumat vermir, əksinə qeyd olunan antimalariya, xlorokin və hidroksiklorokinlə yanaşı antikor əsaslı bir dərman olan tolizumab'ı da nəzərdən keçirir. Eyni zamanda, sənəd müəllifləri vurğulayırlar ki, artıq bütün bu dərmanların COVID-19 ilə effektivliyinə dair heç bir sübut yoxdur, buna görə müalicənin təyin edilməsi "xəstənin könüllü məlumatlı razılığının alınması ilə müşayiət olunmalıdır".

ÜST, COVID-19-a dair klinik tövsiyəsində də "hər hansı bir konkret müalicəni tövsiyə edəcək bir sübut olmadığını" etiraf etdi. Bununla birlikdə, təşkilatın işçiləri eksperimental terapiya metodlarını daim izləyirlər və təşkilat ölkələri tərəfindən istifadə olunan dərmanların - istər klinik sınaqlar çərçivəsində, istərsə də xaricində.

Yuxarıda göstərilən maddələrdən və onların birləşmələrindən əlavə ÜST siyahısında kortikosteroidlər, digər antiretrovirus dərmanlar (retroviral proteaz inhibitor darunavir və revertaz inhibitorları emtrisitabin və tenofovir), sitostatiklər (ruxolitinib və baritsinib), immunosupressantlar, digər antivirus interferonları vardır. qrip müalicəsi (baloxavir, marboksil, favipilavir, arbidol / umifenovir) və bir çox digər maddələr.

Fəaliyyət mexanizmi ilə maddələrin hər birinin və hətta bütün qrupların tam təsvirini vermək mümkün deyil. Mövzunu daha dərindən araşdırmaq istəyirsinizsə, məqalənin sonunda bütün terapevtik seçimlər haqqında mövcud olan bütün məlumatları və ən iddialı klinik sınaqların cədvəlini öyrənə biləcəyiniz bağlantılar var.

Sonrakı, yalnız bir tərəfdən ÜST tərəfindən beynəlxalq araşdırmalara daxil olmaq üçün kifayət qədər vəd verildiyi və digər tərəfdən geniş media yayımına sahib olan ən yüksək səviyyəli dərmanlar haqqında danışacağıq. Bunlar remdesivir, kaletra (lopinavir + ritonavir) və əlbəttə ki, antimalariallar - xlorokin və onun analoqlarıdır.

ÜST başçılıq etdiyi həmrəylik: dörd müalicə, dörd dərman

Martın 18-də, ÜST-nin koronavirus ilə bağlı növbəti iclasında, təşkilatın rəhbəri Tedros Gebreisus, müxtəlif ölkələrdə COVID-19 əleyhinə dərmanların klinik sınaqları haqqında məlumat toplamaq üçün infrastruktur yaradan Həmrəylik adlı geniş miqyaslı beynəlxalq klinik tədqiqat layihəsinin başlandığını elan etdi. .

Layihənin ideyası tədqiqatları mümkün qədər asanlaşdırmaqdır: hətta təcili yükləmə şəraitində yerləşən ən qabaqcıl tibb mərkəzləri belə məlumat toplamaqda iştirak edə bilməzlər. Xəstələrin qeydiyyatı ilə bağlı sənədləşmə işləri minimuma endiriləcəkdir.

Science jurnalının verdiyi təsvirə görə, ÜST saytına xəstə haqqında məlumat daxil etmək, xəstəxanada olan dərmanlar haqqında məlumat vermək və məlumatlı razılığın elektron nüsxəsini göndərmək kifayət edəcəkdir. Bundan sonra, sistem xəstəni təsadüfi bir eksperimental qrupa və ya bir platsebo qrupuna ayırır (əlbəttə ki, dərmanlar xəstəxanada olmalıdır - ÜST onları gətirməyəcək) və həkimlər yalnız terapiyanın son nəticələri barədə məlumat verməlidirlər: boşalma vaxtı və süni ağciyər ventilyasiya aparatına (mexaniki ventilyasiya) ehtiyac. )

Martın 18-də Argentina, Bəhreyn, Kanada, Fransa, İran, Norveç, Cənubi Afrika, İspaniya, İsveçrə və Tayland həmrəyliyə qoşulduğu məlum oldu. Rus xəstəxanalarının proqramda iştirak edib-etməyəcəyi rəsmi olaraq açıqlanmadı. Rusiya Səhiyyə Nazirliyi, materialın dərc edildiyi vaxt Medusa'nın bir sorğusuna cavab vermədi.

Həmrəylik proqramında yalnız dörd növ terapiyanın iştirak etdiyini qeyd etmək vacibdir:

• remdezevir
• xlorokin və ya hidroksiklorokin
• lopinavir + ritonavir
• lopinavir + ritonavir + β-interferon (IFN-β1b)

Bunlar ÜST tərəfindən ən perspektivli hesab olunur.

Xlorokin, hidroksiklorokin və digər anti-malyarial dərmanlar

Bu nədir? Xlorokin, 1934-cü ildə Alman kimyaçısı Hans Andersag tərəfindən kəşf edilmiş təbii maddə kvininə bənzər sintetik antimalarial dərmandır. Hidroksiklorokin, yalnız iki atomda (OH hidroksil qrupu) olan xlorokindən fərqlənən və Amerikanın FDA tərəfindən 1955-ci ildə tibbi istifadə üçün təsdiqlənmiş çox oxşar bir maddədir. Mefloquine, bütün digər quinolinlər ilə eyni quruluşa əsaslanan bir flüor törəməsidir, lakin xlorokin və hidroksiklorokindən əhəmiyyətli dərəcədə fərqlidir; 1970-ci illərdə ABŞ hərbçiləri tərəfindən hazırlanmış, xinolinin analoqu kimi istifadə edilmişdir - narkotik müqaviməti sonunculara yayıldıqdan sonra. Antimalarial olaraq, bu dərmanların hamısı olduqca köhnədir, lakin hələ də istifadə üçün tövsiyə edilə bilər.

Fəaliyyət mexanizmi nədir? Bütün bu fondlar malyariya ilə mübarizə üçün yaradıldı, lakin 2000-ci illərin əvvəllərindən etibarən elm adamları fəaliyyətlərinin iki yan növünü müzakirə etməyə başladılar: geniş antiviral təsir və immunitet sisteminə təsir. 2003-cü ildə, SARS yayılmasının yüksəkliyində, Roberto Cauda'nın rəhbərliyi ilə İtaliyalı elm adamları koronaviruslarla mübarizə üçün xlorokindən istifadə etməyi təklif etdilər və antiviral fəaliyyət üçün mümkün bir mexanizmi izah etdilər.

Qısacası: bu, xlorokinin endosomlara (hüceyrələrin içərisində əmələ gələn membran veziküllərə) nüfuz etməsini və pH-nı dəyişdirməsini təşkil edir (eyni şey malyariya ilə baş verir, lakin parazit hüceyrələri ilə - malyarial plazmodium). Bundan sonra, endosomlarda işləyən və ciddi şəkildə müəyyən edilmiş bir turşuluq səviyyəsini tələb edən fermentlər təsirsiz hala gətirilir.

Bəzi viruslar hüceyrəyə bu şəkildə nüfuz edir - endosomların əmələ gəlməsi sayəsində, xlorokin, nəzəri olaraq, virusun nüfuz etməsi üçün lazımlı fermentləri aktivləşdirərək bu cür virusların geniş yayılmasını maneə törədə bilər. Bununla birlikdə, molekulyar səviyyədə bütün bu maddələrin antiviral fəaliyyət mexanizmi qurulmamışdır. Bundan əlavə, bu prosesin bir anlayışı viral infeksiya halında əsas rol oynayan immunitet sisteminə təsiri ilə və xüsusilə kəskin tənəffüs çətinliyi sindromu kimi ağırlaşmalarla (mexaniki havalandırma lazım olduqda) çətinləşir.

Niyə işləyə bilər? Xlorokin, tablet şəklində qəbul edilə bilən sadə və ucuz bir maddədir (fərqli olaraq, məsələn, remdesivir). Yan təsirlər olmadan deyil, ümumiyyətlə olduqca etibarlı hesab olunur. Xlorokin, SARS-CoV-1, MERS və SARS-CoV-2 viruslarının in vitro təcrübələrində, yəni hüceyrə mədəniyyətlərinə hüceyrəyə daxil olmasını maneə törədir. Əvvəllər eyni nəticələr Chikugunya və Denge virusları üçün göstərildi.

Niyə işləməyə bilər? Antiviral effekt maddənin kifayət qədər yüksək konsentrasiyasını tələb edir. Bundan əlavə, model heyvanlar üzərində in vitro təcrübələr və Chikugunya və Denengin randomizə edilmiş klinik sınaqları heç bir müsbət nəticə vermədi. Yaxın Şərq tənəffüs sindromu MERS-in analoqu ilə xəstələnən siçanların xüsusi xətlərində SARS-CoV ilə aparılan təcrübələrdə xlorokinin istifadəsi kiçik müsbət nəticələr göstərdi, lakin qanda virusun konsentrasiyası azalmadı. Hal-hazırda müzakirə edilən insan araşdırmalarında vəziyyət əksinə oldu: virusun konsentrasiyası aşağı düşdü, tədqiqatın qısa bir müddətində qruplar arasında ciddi klinik fərqlər tapılmadı.

Başqa nə bilmək vacibdir? Trumpın antimalarial dərmanların COVID-19 müalicəsi üçün istifadəsi ilə bağlı çıxışlarından sonra mütəxəssislər arasında effektivliyə dair deyilənlərin indi nə dərəcədə haqlı olduğu barədə mübahisə yaranıb. Science jurnalının yazdığına görə, Amerika prezidentinin mövqeyinə ilk növbədə məşhur viroloq Didier Raulun (nəhəng mimivirusların və orijinal anti-darvinizmin kəşfi ilə tanınan) bir qrupun kiçik bir fransız araşdırması təsir etmişdir.

Bir neçə kiçik Çin tədqiqatından əvvəl edilən iş 42 xəstənin müşahidəsini təmin edir, onların yarısına azitromisin ilə birlikdə hidroksiklorokin verildi və burun qişalarında virusun konsentrasiyası altı gün ölçüldü. Tədqiqatçılar dərmanın virusun çoxalmasına mane olduğunu və effektivliyini göstərdiyinə baxmayaraq, bir çox elm adamının bu araşdırma ilə bağlı sualları var.

Birincisi, bunun həm həkimlərin, həm də xəstələrin əldə etdiklərini bildikləri kor bir araşdırma olmadığını fərq etdilər. Üstəlik, tədqiqat iştirakçıları özləri eksperimental qrupa və ya nəzarət qrupuna daxil olmağı seçdilər - və bu ciddilik bu qərara təsir etməsi məlumdur. İkincisi, nəzarət və təcrübə qruplarının ölçüsü çox az idi. Üçüncüsü, bir smear istifadə edərək material toplanması kəmiyyət ola bilməz və tərkibindəki virusun konsentrasiyası təsadüfi amillərin nəticəsi ola bilər. Və nəhayət, təkcə virus konsentrasiyasının azalması müalicə zəmanəti deyil; daha çox ölümü kəskin tənəffüs sindromunda immunitet sisteminin bir arızası ilə əlaqəli olan bir xəstəlikdir. Bu işə dair iddialar haqqında daha ətraflı oxuya bilərsiniz. burada, burada, burada и burada.

ÜST ekspertlərin xüsusi iclasını hidroksiklorokinin istifadəsinin lehinə və əleyhinə olan arqumentlərə həsr etdi, nəticədə maddə üzərində aparılan tədqiqatların hazırkı vəziyyətini ümumiləşdirən sənəd əldə edildi. Qərar, yuxarıda qeyd edildiyi kimi, maddənin Həmrəylik araşdırmasına daxil edilməsinin lehinə verilmişdir.

Qısa və aydın: Dərmanın COVID-19-a qarşı təsiri yoxdur, geniş miqyaslı klinik tədqiqatların nəticələrini gözləməli olacaqsınız.

İstifadəsi olmayan interferon olan Kaletra (lopinavir + ritonavir)

Bu nədir? HİV üçün antiretrovirus terapiyanın bir hissəsi kimi istifadə olunan iki proteaz inhibitoru. Bu məqsədlə 2000-ci ildə ABŞ-da təsdiqlənmişdir.

Fəaliyyət mexanizmi nədir? Lopinavir, virusun çoxalması (çoxaldılması) üçün lazım olanlar da daxil olmaqla, digər viral zülalların artıq əmələ gəldiyi böyük bir propeptidi kəsmək üçün virusa lazım olan proteazlardan birini (3CLpro) inhibə edir. Lopinavirin özü qaraciyərdəki insan proteazları tərəfindən sürətlə məhv edilir, buna görə başqa bir inhibitor, ritonavir ilə birlikdə istifadə olunur.

Niyə işləyə bilər? Lopinavir, SARS və MERS koronaviruslarının vitro və heyvan modellərində çoxalmasına mane olur. Lopinavir tək və ya interferon ilə birlikdə meymun təcrübələrində və MERS olan bəzi xəstələrdə klinik nəticələrini yaxşılaşdırdı.

Niyə işləməyə bilər? Lopinavir artıq Çində nisbətən böyük bir klinik araşdırmada uğursuz oldu. Bu, COVID-199 olan 19 xəstəni əhatə edir; eksperimental qrupun üzvlərinə iki həftə ərzində 400 mq lopinavir və 100 mq ritonavir verildi, lakin nəzarət qrupu ilə müqayisədə heç bir yaxşılaşma tapılmadı. Bundan əlavə, bir çox insan yan təsirləri bildirmişdir.

Qısa və aydın: Dərmanın COVID-19-a qarşı təsiri yoxdur, geniş miqyaslı klinik tədqiqatların nəticələrini gözləməli olacaqsınız.

Remdesivir

Bu nədir? 2012-ci ildə Gilead dərman firmasından kimyaçılar tərəfindən sintez edilən RNA-nın "məktublarından" birinin analoqu.

Fəaliyyət mexanizmi nədir? Maddə, geniş antiviral maddələrin tez-tez axtarıldığı geniş bir nükleotid analoquna aiddir. Maddə yeni RNT-nin sintezi zamanı viral fermentlər tərəfindən aktivləşdirilə bilər, lakin "həqiqi" nukleotid olmadığına görə zəncirvari qırılma onun RNT-yə daxil olmasından sonra baş verir və buna görə də virus çoxala bilməz.

Niyə işləyə bilər? Remdesivir, yeni koronavirus və Ebola virusu da daxil olmaqla bir çox geniş RNT virusuna qarşı in vitro işləyir. Dünyanın ən məşhur koronavirus mütəxəssislərindən biri olan Ralph Barik'in bir qrupu, mövcud pandemiyadan əvvəl MERS heyvan modellərində remdesivirin təsirini göstərmişdir.

Niyə işləməyə bilər? Remdesivir, Gilead'ın patentli dərmanıdır və ABŞ-dan kənarda istifadəsi çətin görünür - xüsusən indi maddənin çox tələb olunduğu və şirkətin ictimaiyyətin təzyiqi altında olması. Gilead artıq remdesivir istehsalındakı inhisarından imtina etməli oldu.

Remdesivir ilə ikinci çətinlik, inyeksiya yolu ilə verilir və süfrəyə verilmir. Bu, profilaktik istifadədə çətinliklər yaradır, baxmayaraq ki remdesivir xəstəliyin ən erkən mərhələlərində ən təsirli olur.

Digər çətinliklər var: koronaviruslar, qrip virusundan və bir çox digər viruslardan fərqli olaraq səhvlərini düzəldə biləcək RNT polimerazları ilə təchiz edilmişdir. Belə bir şəraitdə, bu qabiliyyətə əlavə təzyiq olmadan nükleotid analoqlarının istifadəsi müqavimətin sürətli formalaşmasına səbəb ola bilər.

Qısa və aydın: Dərmanın COVID-19-a qarşı təsiri yoxdur, geniş miqyaslı klinik tədqiqatların nəticələrini gözləməli olacaqsınız.

Mövzu haqqında: 'Koronavirus üçün ideal mühit': epidemiyanın təyyarə daşıyıcılarını və sualtı qayıqları necə tutması

Alternativ terapiya

Mart ayının sonunda beynəlxalq KlinikTrials.gov məlumat bazasında COVID-260-a qarşı dərman və ya digər terapiyanın 19 kliniki sınağı qeyd edildi. Təxminən eyni sayda tədqiqat Çində, müvafiq milli veb saytında qeydiyyata alınmışdır. Bütün bu təcrübi müdaxilələr arasında hüceyrə terapiyası, Rusiyada məşhur olan kolxisin zəhəri və arbidol və xəstələnmiş xəstələrin transfüzyonu və əlbətdə ÜST-nin araşdırmasına daxil edilmiş yuxarıda sadalanan bütün antiviral dərmanlar var.

Bu potensial dərmanların hər birinin adekvat təsviri mümkün deyil.

ForumDaily xəbər verdiyi kimi:

• 2019-cu ilin dekabr ayında Çinin Wuhan şəhərində yeni bir virus aşkar edildi. 2020-ci ildə Antarktidadan başqa bütün qitələri əhatə etdi. Martın 11-də ABŞ prezidenti Donald Trump ABŞ-a AB ölkələrindən daxil olma qadağasını tətbiq etdi. Qadağa 13 Mart Cümə günü qüvvəyə minib və ən az 30 gün davam edəcək. Xüsusilə, son 14 gün ərzində Şengen bölgəsini ziyarət edən insanlara aiddir.
• 13 Mart Trump coronavirus səbəbiylə ABŞ-da ümumdünya fövqəladə vəziyyət rejimi tətbiq etdi.
• Martın 11-də ÜST 110-dan çox ölkəni əhatə edən koronavirus pandemiyası ilə bağlı vəziyyəti tanıdı. Coronavirusun simptomları mövcuddur COVID-19 Xəstəliyi burada.
• Virusoloqdan özünüzü infeksiyadan qorumaq üçün göstərişlər - по ссылке.
• Epidemiya səbəbindən cəmiyyətdəki çaxnaşmadan faydalanan fırıldaqçılar, fərdi məlumatları və qurbanlardan pul tələb etmək üçün bir neçə sxem hazırladılar. Ən ümumi olanları tapmaq olar burada.
• Fövqəladə vəziyyət səbəbindən çaxnaşmaya düşən Amerikalılar kütləvi şəkildə tualet kağızı satın alırlarlakin epidemiya zamanı nəyə ehtiyac duyduqlarını izah edə bilmirlər.
• Trump, koronavirus səbəbiylə pullu məzuniyyət haqqında qanun imzaladı. Ödənişli məzuniyyətdə kim saya bilər, oxusun burada.
• Koronavirus haqqında bütün xəbərləri oxuyun xüsusi layihəmiz.

Forum günündə də oxuyun:

"Bu çox qorxunc bir duyğudur": Nyu-Yorkdan olan bir rusdilli həkim, COVID-19 ilə necə xəstələndiyini izah etdi.

Vacib tədbirlər və sənədlər: ABŞ-da sevilən birinin ölümü halında nə ediləcək

New York hava limanında ilişən ruslar evə nə vaxt dönə biləcəyini bilmirlər

ABŞ-dakı həyat və Amerikaya immiqrasiya haqqında daha vacib və maraqlı xəbərlər istəyirsiniz? — bizə dəstək olun bağışlayın! Siz də səhifəmizə abunə olun Facebook. "Ekranda prioritet" seçimini seçin və əvvəlcə bizi oxuyun. Həmçinin kanalımıza abunə olmağı unutmayın Telegram kanalı  və Instagram- Orada çox maraqlı şeylər var. Və minlərlə oxucuya qoşulun Forum Gündəlik New York — orada siz metropol həyatı haqqında çoxlu maraqlı və müsbət məlumatlar tapa bilərsiniz.